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Prionen und Prionerkrankungen - Referat



Prionen und Prionerkrankungen




Inhaltsverzeichnis

1. Prionen
1.1 Was sind Prionen und wie unterscheiden sie sich voneinander?
1.2 Welche Prionerkrankungen gibt es?

2. New variant Creutzfeld-Jakob-Disease (nvCJD)
2.1 Symptome
2.2 Diagnose
2.3 Übertragungswege von nvCJD und CJD
2.4 Wie unterscheidet sich nvCJD von der normalen CJD-Form?

3. Bovine spongiforme Enzephalopathie (BSE)
3.1 Krankheitsverlauf
3.2 Übertragungswege

4. Weitere Prionerkrankungen ...
4.1 ... beim Menschen
4.2 ... bei Tieren

1.Prionen

1.1 Was sind Prionen und wie unterscheiden sie sich voneinander?
Bislang dachte man, dass Viren oder andere zelluläre Organismen, wie Bakterien, Protozoen oder vielzellige Parasiten die einzigen Krankheitserreger sind. Durch Krankheiten, wie z.B. BSE oder Creutzfeld Jakob wurde diese Annahme jedoch verworfen, da festgestellt wurde, dass diese Krankheiten von einer neuen Form von Erregern, den Prionen, ausgelöst werden.
Prionen sind infektiöse Eiweißstoffe, die sich von Viren und Bakterien besonders darin unterscheiden, dass sie extrem resistent gegen Chemikalien und große Hitze sind. Nur konzentrierte Säuren oder Laugen und chlorhaltige Lösungen inaktivieren sie zuverlässig. Sie sind nur schwer biologisch abbaubar und können über Jahre hinweg in der Erde überleben. Auch widerstehen diese TSE-Erreger (Transmissile spongiforme Enzephalophatie) ultravioletter oder ionisierender Strahlung, die bei normalen Viren durch Schädigung des Erbguts zu einer völligen Zerstörung der Infektiosität führt. Ebenfalls spricht das Immunsystem bei einer Prionerkrankung nicht auf diese an.
Prionen sind jedoch nicht nur Krankheitsserreger. Sie kommen als völlig natürlicher Bestandteil im Gehirn des Menschen vor. Möglicherweise spielen diese Prionen bei der Regulation der inneren Uhr oder bei der Nervenreizleitung in den Synapsen eine Rolle. Diese körpereigenen Proteine (PrPC) unterscheiden sich von anderen Prionen lediglich durch ihre räumliche Struktur (Konformationsisomere) und die Tatsache, dass die körpereigenen Prionen durch Verdauungsenzyme abgebaut werden können, das scrapiespezifische PrPSc- Prion jedoch nicht. Durch die Infizierung mit anderen Prionen, wie z.B. dem scrapiespezifischen Prion (PrPSc), wird eine Umwandlung von PrPC in PrPSc bewirkt (Abb.1).




Abb.1


Dieses neuentstandene PrPSc kann jetzt wiederum PrPC umwandeln, so dass durch eine Infizierung eine unaufhaltsame Kettenreaktion ausgelöst wird. Daraus ergibt sich, dass das körpereigene Prion für die Infizierung unbedingt notwendig ist.
Um diese Hypothese zu überprüfen wurden verschiedene Versuche mit Mäusen gestartet, bei denen eine Mauslinie erzeugt wurde, bei der das PrP-Gen zerstört wurde, so dass in den Gehirnen dieser Mäuse auch kein PrP mehr nachgewiesen werden konnte. Mit PrPSc infizierte, PrP-lose Mäuse waren gegen Scrapie vollständig resistent, während normale Mäuse 180 Tage nach der Infizierung erkrankten. Bei der Untersuchung von der Vermehrung von Prionen, konnte bei den PrP-losen Tieren keine Vermehrung festgestellt werden, während bei den normalen Tieren die Vermehrung der Erreger spätestens nach acht Wochen bestimmt werden konnte (Abb. 2). Nach ca. zwanzig Wochen war die Prionenrate auf ungefähr eine Milliarde Prionen pro Gramm Gehirn angestiegen.




Um zu Beweisen, dass die Resistenz gegen den Scrapieerreger auf das Fehlen des PrP-Gens beruhte, wurden der Mauslinie ein oder mehrere PrP-Gene durch gentechnische Methoden wieder zugeführt. Dabei zeigte sich, dass diese Mäuse ihre Anfälligkeit für Scrapie wiedergewannen und bei den mit mehreren PrP-Genen versehenen Mäuse die Anfälligkeit sogar stieg, da sie mehr PrP als normal produzierten.

Abb. 2: Immun-histochemischer Nachweis der Ablagerung von pathologischem Prion-Protein im Gehirn einer an Scrapie erkrankten Maus. Die pathologischen Prion-Proteine wurden markiert und angefärbt: Sie sind in den befallenen Zellen als rote, kleinkörnige Ablagerungen zu erkennen.

1.2 Welche Prionerkrankungen gibt es ?
Die wohl bekannteste und am häufigsten beim Menschen auftretende Prionerkrankung ist die Creutzfeld-Jakob-Erkrankung (CJD bzw. CJK). Diese Krankheit kann spontan, infektiös oder auch genetisch bedingt auftreten. Weitere beim Menschen auftretende Prionerkrankungen sind das Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSS) und die Fatale Familiäre Insomnie (FFI), welche auf Mutationen des PrPC -Gens zurückzuführen sind, und Kuru, welche als infektiöse Prionerkrankung, z.B. in Papua-Neuginea auftrat.
Die bekannteste Prionerkrankung beim Tier, ist die beim Rind auftretende Bovine spongiforme Enzephalopathie (BSE), die infektiös durch Tiermehlverfütterung entstanden ist. Außerdem gibt es noch die beim Schaf oder der Ziege, ebenfalls durch Infektion, auftretende Traberkrankheit, auch Scrapie genannt. Eher selten ist die beim Nerz auftretende Transmissible mink encephalopathy (TME) oder beim Großhirsch, Maultier und Elch auftretende Chronic wasting disease (CWD) (Abb. 3).


Krankheit Wirtspezies Ursache/Übertragungs-
wege Verbreitung ErstmaligAufge-
treten

Kuru(1)

Mensch

orale Aufnahme (Kannibalismus)

Papua-Neuginea

1966


Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (2)

Mensch

1. sporadische Form (Ursache unbekannt)
2. 10-15% (familiär) durch Mutation im PrP-Gen
3. Iatrogen

Weltweit; Inzidenz
0,5-1 : 1.000.000,
ca.100 betroffene Verwandtschaftskreise bekannt,
mehr als 170 Fälle

1968


Neue Form der CJK (nvCJK) (3)

Mensch

BSE infizierte Rinder?Andere?

24 Fälle in Großbritannien,
1 Fall Frankreich,
3 Fälle Schweiz

1996


Gerstmann-Sträussler- Scheinker-Syndrom (GSS) (4)

Mensch

ererbte Mutation im PrP-Gen

Ca. 50 betroffene Verwandtschaftskreise bekannt

1981


Fatale Familiäre Insomnie (FFI)

Mensch

ererbte Mutation im PrP-Gen

10 betroffene Verwandtschaftskreise (I, F, GB, Amerika, D)

1992


Traberkrankheit oder Scrapie

Schaf, Ziege

Infektion

Weltweites Auftreten

1936 (5)


"Transmissible mink encephalopathy" (TME)

Nerz

selten

1969


"Chronic wasting disease" (CWD)

Großhirsch, Maultier, Elch

Colorado, Wyoming (USA)

1983


Bovine spongiforme Enzephalopathie (BSE)

Rinder

Verfütterung von kontaminiertem Tiermehl
(Wirtswechsel)

Epidemisch in GB, sporadisch in anderen Staaten

1986



(1) Kuru bedeutet in der einheimischen Sprache (Fore) "zittern" oder "beben" entsprechend den klinischen Symptomen
(2) Benannt nach den Neurologen Hans G. Creutzfeldt (1885-1964) und Alfons Jakob (1884-1931). Das Krankheitsbild wurde Anfang der 20er Jahre erstmals beschrieben.
(3) Gerald A.H.Wells und John W.Wilesmith 1986 als eigenes Krankheitsbild entdeckt
(4) 1936 erstmals beschrieben. Benannt nach Joseph G.Gerstmann und seinen Mitarbeitern Ernst Sträussler und I. Scheinker
(5) Krankheitsbild der Scrapie erstmals 1732 beschrieben
Abb. 3

2.New variant Creutzfeld-Jakob-Disease (nvCJD)

2.1 Symptome
Der, nach einer langen Inkubationszeit von bis zu mehreren Jahren, zunächst schleichende Krankheitsverlauf beginnt mit eher uncharakteristischen Beschwerden, wie z.B. Schlafstörungen. Nach und nach treten psychische Symptome auf, wie Wahnvorstellungen und Halluzinationen, bis es zum völligen Gedächtnisverlust kommt. Ebenfalls treten leichte neurologische Ausfälle auf, wie z.B. Gang- und Sprachstörungen oder Alexie, die Unfähigkeit zu lesen. Danach schreitet die Krankheit schnell voran und führt zu Symptomen, wie Lähmungen und Myoklonien, also unwillkürliche, blitzartige Einzelzuckungen von einzelnen Muskeln oder ganzen Muskelgruppen, die z.B. durch akustische Reize ausgelöst werden. Weiterhin kommt es zu Chorea, worunter man ausladende Bewegungen des Körpers versteht, die durch Erregung verstärkt werden, im Schlaf jedoch aufhören, und starker Rigidität, also den Mangel an rascher geistiger Umstellungsfähigkeit bis hin zur Spastik. Im Endstadium der CJD- bzw. der nvCJD-Erkrankung sind die Patienten nicht mehr in der Lage mit ihrer Umwelt in Kontakt zu treten. Die Patienten sterben nach wenigen Monaten bis zu zwei Jahren im Zustand der Dezerebration, d.h. einer Enthirnungsstarre.

2.2 Diagnose
CJD oder nvCJD lassen sich mit hundertprozentiger Sicherheit erst nach dem Tod des Patienten durch mikroskopisch untersuchte Gehirnproben feststellen. Das erste Anzeichen für CJD, welches man an einer Hirnbiopsie sehen kann, ist die Astrogliose, worunter man das Anschwellen zuerst der Astrozyten im Bereich ihrer Endplatte und später der gesamten Zelle versteht. Die Astrozyten, auch Makroglia genannt, sind ein Bestandteil des Hüll- und Stützgewebes des Gehirns, welches man auch Neuroglia nennt. Ebenfalls sind die Oligodendrozyten (Oligodendroglia) und die Hortegazellen (Mikroglia) Bestandteile der Neuroglia. Ein weiteres Anzeichen für CJD ist die vermehrte Bildung eines bestimmten
Eiweißes mit der Bezeichnung ,,glial fibrillary acidic protein" (GFAP), welches nach einer besonderen Anfärbung unter dem Mikroskop sichtbar wird. Auch werden vermehrt Vakuolen in den Astrozyten, möglicherweise auch in den Oligodendrozyten, gebildet, wodurch die Zelle bis zu einer kritischen Größe anschwillt und dann untergeht. Durch dieses ,,Untergehen" der Zelle entsteht die schwammartige löchrige Struktur des Hirngewebes, die bei allen Prionerkrankungen ähnlich ist, weshalb man auch vom Status spongiosus spricht (Abb. 4).


Abb.4: Schnitt durch ein krankes Gehirn (graue Gehirnsubstanz).
Deutlich sind die schwammartigen Veränderungen durch eine spongiforme Enzephalopathie zu erkennen.

Es kann außerdem zu Veränderungen der Nervenzellen und einer Abnahme der synaptischen Kontakte untereinander bis hin zum kompletten Verlust von Nervenzellen kommen. Zu einer Beeinträchtigung des lokalen Stoffaustausches, kann es bei längerem Krankheitsverlauf, durch die Ablagerung von Protein-Polysaccharid-Komplexen, auch Amyloide genannt, kommen. Die Amyloide haben die Struktur kleinster Fäserchen, die sich bevorzugt in der Nähe von Gefäßen, seitlich aneinanderreihen, wodurch es zu dieser Beeinträchtigung kommt. In seltenen Fällen zeigt die Bluthirnschranke, eine Art Filter, der normalerweise verhindert, dass Stoffe aus den kleinen Gefäßen ins Hirngewebe gelangen, vermehrte Durchlässigkeit. Im Hirngewebe lässt sich außerdem, das für die Krankheit verantwortliche Prion-Protein feststellen.


2.3 Übertragungswege von CJD und nvCJD
Die Ansteckung mit CJD ist unter normalen Bedingungen nicht möglich. Bei weniger als 5% der Patienten kam es durch einen operativen Eingriff oder durch das Verabreichen von z.B. aus der Hypophyse eines Verstorbenen, gewonnenen Wachstumshormons, zu einer Ansteckung. Ebenfalls kommen Hirnhaut- oder Hornhauttransplantationen oder in sehr wenigen Fällen auch verunreinigte Operationsinstrumente in Betracht.
Die Übertragung von nvCJD erfolgt durch den Verzehr von infizierten Nahrungsmitteln, wobei noch nicht geklärt ist, auf welchem Weg die PrPSc-Prionen ins Gehirn des Menschen gelangen. Man kann davon ausgehen, dass mit steigender Infektiosität der Rinder das Übertragungsrisiko für den Menschen steigt.

2.4 Wie unterscheidet sich nvCJD von der normalen CJD-Form?
Der einzige Unterschied, den es zwischen nvCJD und der normalen CJD-Form gibt ist ihr Ursprung. Während nvCJD durch den Verzehr von infizierten Nahrungsmitteln auf den Menschen übertragen wird, kann die normale CJD-Form sowohl sporadisch , als auch dominant vererbbar und familiär gehäuft auftreten. Insgesamt sind ca. 15% der Fälle erblich bedingt, 80% sporadisch und 5% durch verunreinigte Instrumente oder aus der Hypophyse von Verstorbenen hergestellter Wachstumshormone übertragen worden. Bei den Familien, in denen CJD gehäuft auftritt, weist das Erbmaterial dieser Patienten immer eine Mutation des PrP-Gens auf. Diese Mutation führt zu einer Strukturänderung des PrP-Proteins. Das könnte bedeuten, dass eine spontane Umfaltung von PrPC zu PrPSc erleichtert wird und damit die Wahrscheinlichkeit einer Umwandlung so weit erhöht wird, dass die Krankheit während der Lebensspanne des Betroffenen auftritt.

3. Bovine spongiforme Enzephalopathie (BSE)

3.1 Krankheitsverlauf
Frühe klinische Symptome sind oft wenig spezifisch und umfassen bei der Kuh etwa einen Rückgang der Milchleistung. Des weiteren fallen die erkrankten Rinder durch ihre Ängstlichkeit und Aggressivität auf. Auch kann eine vermehrte Schmerzempfindlichkeit auftreten. Spätere klinische Symptome umfassen Schreckhaftigkeit und Bewegungsstörungen, bis sie schließlich die Kontrolle über ihre Gliedmaßen komplett verlieren.
Da das Kleinhirn für die Bewegungsabläufe zuständig ist, liegen die krankhaften Veränderungen wahrscheinlich schwerpunktmäßig dort vor. Die Inkubationszeit bei Rindern beträgt etwa 5-7 Jahre. Die ersten Krankheitszeichen treten jedoch erst im Endstadium der Erkrankung auf.
Eine Behandlung von BSE ist bisher nicht möglich. Auch gestaltet sich eine Isolation der kranken Tiere wegen der langen Inkubationszeit und den im Krankheitsverlauf erst spät auftretenden Symptome schwer.

3.2 Übertragungswege
Die ursprüngliche Übertragung auf Rinder ist wahrscheinlich durch Tierfutter erfolgt, da in dem Tiermehl, was dem normalen Futter beigemischt wurde, auch erkrankte Schafe verarbeitet wurden. Hat die Krankheit ein Tier erst mal befallen können sich z.B. auch Kälber über den Mutterkuchen anstecken, da neben einer hohen Erregerkonzentration im Nervengewebe die Erreger auch in den Lymphorganen, im Muskel und im Blut entdeckt wurden. Kälber können sich jedoch auch über Milchersatzprodukte, die anstelle der Muttermilch verabreicht werden, anstecken, da sich in diesen Produkten z.B. tierisch Fette von Rindern befinden.

4. Weitere Prionerkrankungen ...

4.1 ... beim Menschen
Beim Menschen gibt es neben CJD und nvCJD noch drei weitere Prionerkrankungen. Dabei handelt es sich um die Fatale Familiäre Insomnie (FFI), das Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSS) und Kuru. Allen Prionerkrankungen sind Symptome, die Art des Erregers und die Diagnose gemeinsam. Sie unterscheiden sich hauptsächlich, durch ihren Ursprung oder der Art der Vererbung.
Die Fatale Familiäre Insomnie ist eine äußert selten auftretende Erkrankung. Sie kommt in bestimmten Familien vor, wo sie autosomal dominant vererbt wird. Das Erkrankungsalter liegt ungefähr zwischen dem 40. und 60. Lebensjahr. Es wird angenommen, dass sich bestimmte Veränderungen im Stammhirn abspielen, da bei den Patienten eine schwere Störung des Schlaf-Wach-Rhythmus vorliegt und sie unter schweren Schlafstörungen leiden. Nach Ausbruch der Erkrankung sterben die meisten Patienten nach einem Zeitraum von sieben bis achtzehn Monaten.
Das Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom ist ebenfalls eine extrem seltene Art der Prionerkrankung, die infektiös übertragen wird. Sie tritt mit einer Häufigkeit von einer Erkrankung pro 10 Millionen Menschen pro Jahr auf, wobei das Erkrankungsalter zwischen 35 und 50 Jahren liegt. Eine Infektion von nicht miteinander verwandten Menschen kommt normalerweise nicht vor, da die Übertragung von GSS innerhalb einer Familie durch die geschlechtliche Weitergabe des veränderten Genmaterials geschieht.
Bei Kuru handelt es sich genauso, wie bei FFI und GSS um eine seltene Form der Prionerkrankung, die nur bei Eingeborenen eines Stammes in Neuginea vorkam. Im Jahre 1957 wurde diese Form der Prionerkrankung, die durch aus rituellen Gründen betriebenen Kannibalismus entstand, das erste Mal beschrieben. Sie trat bei ca. 1% der Einwohner auf, wobei besonders Frauen und Kinder erkrankten, die bei der Vorbereitung der Organe zum rituellen Mahl mit beteiligt waren. Dabei kam es wahrscheinlich über kleine Verletzungen der Haut zur Infektion. Charakteristisch für Kuru war ein schauerartiges Zittern neben den normalen Symptomen der Prionerkrankungen. Der Krankheitsverlauf endete nach ca. drei bis neun Monaten mit dem Tod. Nach dem Ablegen des Kannibalismus ging die Anzahl der Kuruerkrankungen stark zurück. Patienten, die jetzt noch dieses Krankheitsbild aufweisen, haben sich wahrscheinlich noch während der Zeit, in der Kannibalismus betrieben wurde, angesteckt.

4.2 ... bei Tieren
Die bekannteste Prionerkrankung beim Tier, neben BSE, ist die Traberkrankheit auch Scrapie genannt. Die Traberkrankheit tritt bei Schafen und Ziegen auf und ist wahrscheinlich auch der Ursprung von BSE, da Rinder mit Tiermehl gefüttert wurden, in dem auch kranke Schafe verarbeitet wurden. Deshalb gilt sie auch als Prototyp der Prionerkrankung. Zu den klinischen Symptomen gehören Koordinationstörungen, Gangataxie (,,trabend") und ein Juckreiz, der sich in einem Kratzen an Objekten äußert und zu einem stellenweisen Verlust des Wollkleides führen kann (Abb. 4).

Abb. 5: Klinisches Bild eines an Scrapie erkrankten Schafes
(Aufnahme: M. Dawson, Central Veterinary Laboratory, GB).
Betroffene Tiere leiden unter erhöhter Schreckhaftigkeit, Stelzgang, Muskelzittern, Abmagerung und Juckreiz, weshalb sie im Extremfall ihr Wollvlies ganz oder teilweise herunterkratzen.

Des weiteren gibt eine beim Großhirsch, Elch und Maultier auftretende, scrapieähnliche Krankheit, die erstmals 1983 in Colorado und Wyoming aufgetreten ist. Man geht bei dieser Erkrankung, die Chronic Wasting Disease (CWD) genannt wird, davon aus, dass eine Ansteckung über Rinderkraftfutter erfolgt ist.
Auch wurde bei Nerzen , die für die Pelzgewinnung gezüchtet wurden, 1965 in Minnesota und Wisconsin eine Prionerkrankung, die sich Transmissible Mink Encephalopathy (TME) nennt, beobachtet. Da die Nerze mit rohen Schlachtabfällen von Kühen und Schafen gefüttert wurden, wäre es möglich, dass ein Speziessprung auf den Nerz stattgefunden hat, durch mit Scrapie erkrankte Schafe, die als Futter verwendet wurden.. Neben den, in den USA aufgetretenen Fällen, wurden auch vereinzelt Fälle in Deutschland, Finnland, Russland und Kanada beschrieben. Seit 1985 ist TME jedoch nicht mehr aufgetreten.

Quellenverzeichnis
Abbildungen
1: http://www.prionics.ch/d/das_prion.html
2: http://www.bml.de/forschungsreport/rep1-97/prionen.html
3:http://www.medizin.fuberlin.de/klinphys/lehre/s_pphy/s_pphy_ss99_prionen1.html
4:http://www.biologe.de/themenartikel/
5:http://www.bml.de/forschungsreport/rep1-97/prionen.html

Literaturhinweise
- http://ww.medicine-worldwide.de
- http://www.unicom.unizh.ch/magazin/archiv/1-96/prionen.html
- http://netdoktor.at/lupe/bse/prionen.html
- http://www.medicine-worldwide.de/krankheiten/prionenkrankheiten/ffi.html
- http://www.medicine-worldwide.de/krankheiten/prionenkrankheiten/gss.html
- http://www.medicine-worldwide.de/krankheiten/prionenkrankheiten/kuru.html
- http://www.medicine-worldwide.de/krankheiten/prionenkrankheiten/cjd.html
- http://www.prionics.ch/d/das_prion.html
- http://www.prionics.ch/d/diagnostik.html
- http://www.borg-graz.ac.at/BSE/BSE%202-6.html

,,Ich erkläre, dass ich die Facharbeit ohne fremde Hilfe angefertigt und nur die im Literaturverzeichnis angeführten Quellen und Hilfsmittel benutzt habe."

ics.ch/d/diagnostik.html
- http://www.borg-graz.ac.at/BSE/BSE%202-6.html






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