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Leukodystrophien - Referat
Was sind Leukodystrophien?
Leukodystrophien sind Stoffwechselkrankheiten des Gehirns, des Rückenmarks und teilweise auch der peripheren Nerven, bei denen die weiße Substanz des Gehirns nicht stabil ist und zum Zerfallen neigt. Da in dieser Substanz, auch Myelin genannt, vorwiegend Nervenbahnen verlaufen, mit denen Bewegungen gesteuert werden, leiden die Patienten besonders unter fortschreitenden Bewegungsstörungen, später auch unter geistigem Abbau. Die Bezeichnung Leukodystrophie kommt von Leuko = weiß und Dystrophie = schlechte Ernährung. Die Symptome sind vielfältig und werden oft, z.B. als Multiple Sklerose verkannt. Die Dunkelziffer von Leukodystrophie-Erkrankungen ist hoch. Eine Heilung ist in vielen Fällen nicht möglich. Bei einigen Erkrankten ist der Krankheitsverlauf durch eine Diät, bei anderen durch eine Knochenmarktransplantation beeinflussbar.
Metachromatische Leukodystrophie (MLD)
Das zentrale Nervensystem, also das Gehirn und das Rückenmark, besteht aus vielen Zellen, die man in zwei Gruppen unterteilen kann: Nervenzellen und Gliazellen. Die Nervenzellen spielen bei einer MLD keine Rolle. Die Gliazellen kann man wiederum in drei Gruppen unterteilen. Unter anderem sind das die Oligodendrocyten; diese sind bei einer MLD erkrankt.
Diese Zellen sind sehr wichtig für die Nervenzellen. Nervenzellen verarbeiten elektrische Signale. Sie bestehen aus Dendriten, dem Zellkörper und dem Axon. Über die Dendriten erreichen die elektrischen Signale den Zellkörper und werden dort verarbeitet um über das Axon weitergeleitet zu werden. An das Axon können sich ein weiterer Dendrit, eine Nervenzelle oder auch eine Muskelzelle anschließen, die die Information aufnehmen, bzw. weiterleiten.
Doch zurück zu den Oligodendrocyten. Diese sind darauf spezialisiert, die Axone zu ummanteln, diese sind dadurch elektronisch isoliert (wie die Gummiummantelung bei Kabeln), was dazu führt, dass die elektrischen Signale viel schneller durch das Axon fließen. Diese Ummantelung wird auch Myelinscheide genannt. Diese Myelinscheide hat eine weißliche Farbe, weshalb man Bereiche des Gehirns, die reich an Myelinscheiden sind auch als weiße Substanz bezeichnet. Im peripheren Nervensystem gibt es ebenfalls Myelinscheiden, doch werden diese hier nicht von den Oligodendrocyten sondern von der verwandten Schwann-Zelle produziert.
Die Myelinscheiden bestehen aus Fetten und Eiweißen. Eines dieser Fette ist das sogenannte Sulfatid. Wie jede andere Substanz des Körpers auch, wird immer ein Teil dieses Fettes abgebaut und durch neues ersetzt. Dabei stellen die Zellen dieses Fett selbst her. Mit der Nahrung aufgenommenes Sulfatid wird nicht in die Myelinscheide eingebaut. Daher nutzen entsprechende Diäten bei der Krankheit nichts.
Wenn Sulfatid abgebaut wird, wird es aus dem Myelin entfernt und in den Oligodendrocyten in den sogenannten Lysosomen abgebaut. Lysosomen sind sozusagen die Müllverbrennungsanlage einer Zelle, hier werden sehr viele verschiedene Stoffe abgebaut. Für den Abbau des Sulfatids benötig der Oligodendrocyt in seinen Lysosomen ein bestimmtes Eiweiß: das Enzym Arylsulfatase A.
Dieses Enzym fehlt bei der metachromatischen Leukodystrophie.
Dieses Fehlen führt logischerweise zu einem Stau. Der Oligodendrocyt, kann das Sulfatid nicht länger abbauen. Da dies auch nicht woanders geschehen kann staut sich das Sulfatid im Oligodendrocyten an. Dies geht so lange gut, bis der Oligodendrocyt bzw. die Schwann-Zelle voll von dem Fett Sulfatid ist und langsam an seinem eigenen Müll zu Grunde geht. Der kranke Oligodendrocyt ist nicht länger in der Lage, die Myelinscheide aufrecht zu erhalten, was dazu führt, dass diese langsam zurückgeht und ein nacktes Axon zurücklässt. Dieser Vorgang wird als Demyelinisierung bezeichnet.
Dadurch, dass die Myelinscheide um das Axon verschwindet können die elektrischen Signale entlang dem Axon nur noch mit sehr geringer Geschwindigkeit weitergeleitet werden. Dies führt dann zu den vielfältigen neurologischen Ausfallerscheinungen der Patienten, wie z.B. Bewegungs- oder Sprachstörungen, Verlust der Sehkraft und des Hörvermögens später auch geistiger Abbau. Durch das immer weitere Anhäufen des Sulfatid-Fettes werden diese Symptome immer schlimmer.
MLD ist eine autosomal rezessiv vererbbare Erkrankung. Das bedeutet, der Fehler im Gen muss bei beiden Elternteilen vorhanden sein damit die Kinder erkranken. Doch selbst dann besteht nur ein 25% Risiko, dass die Kinder erkranken, da ja auch von beiden Eltern das kranke Gen vererbt werden muss. Die Eltern werden selber nicht krank, da unsere Erbanlagen doppelt vorhanden sind und neben dem fehlerhaften Gen auch ein gesundes Gen vorliegt, das für einen normalen Stoffwechsel der Markscheide sorgt.
Stand der Forschnung
Zur Zeit gibt es keine Möglichkeit, diese Erkrankung ursächlich zu behandeln. Es gibt aber im Prinzip zwei Behandlungsansätze: Zum einen könnte man versuchen, das gespeicherte Sulfatid wieder abzubauen oder man könnte versuchen, die Bildung von neuem Sulfatid zu verhindern, so dass die Speicherung zumindest nicht weiter zunimmt.
Zu 1. Abbau von Sulfatid:
Dies kann nur erreicht werden, wenn es gelingt das fehlende Enzym, die Arylsulfatase A in die Lysosomen des Oligodendrocyten zu bringen. Man kann dann hoffen, dass die neue Arylsulfatase A bereits angestautes Sulfatid abbaut und darüber hinaus verhindert, dass sich neuen anstauen kann. Dafür gibt es wiederum zwei Möglichkeiten:
a) man füttert die Zellen mit Arylsulfatase A, die Zellen nehmen das Enzy auf und es beginnt in den Lysosomen zu arbeiten (Enzymtherapie)
b) man versucht die Oligodendrocyten und auch und auch andere Zellen mit umgebauten Viren gentechnisch zu verändern, so dass sie in der Lage sind wieder eigene Arylsulfatase A zu produzieren.
Zu a) Enzymtherapie
Im Labor funktioniert diese Methode tatsächlich. Es klappt ohne größere Probleme die Oligodendrocyten mit Arylsulfatase A zu füttern und so den Fehler zu beheben. Doch in der Praxis verhindert die Blut-Hirn-Schranke das Gelingen dieser Methode. Das Gehirn ist durch diese Schranke vom Rest des Körpers vollkommen abgetrennt. Daher würde Arylsulfatase A in die Vene gespritzt den Oligodendrocyten im Gehirn nie erreichen. Es gibt bis heute keine klinisch dauerhaft anzuwendende Möglichkeit, größere Mengen am Eiweißen über die Blut-Hirn-Schranke zu transportieren. Die Möglichkeit, das Enzym direkt ins Gehirn zu spritzen ist nicht praktikabel!
Allerdings besteht die Hoffnung, dass wenigstens das periphere Nervensystem welches nicht durch die Blut-Hirn-Schranke vom übrigen Körper abgetrennt ist, von der Arylsulfatase A erreicht wird und die Funktion der peripheren Nerven verbessert wird. Eine solche Methode könnte die neurologischen Ausfallerscheinungen des Patienten verbessern.
Doch selbst wenn die Versuche an Mäusen positiv verlaufen sollten, wird es noch Jahre dauern bis diese Behandlungsmethode am Menschen verwendet werden kann. Es müssen im Anschluss erst Versuche an ausgewählten Patienten durchgeführt werden, die beweisen, dass auch beim Menschen eine Verbesserung des Krankheitsbildes eintritt und, ob die Arylsulfatase A nicht Nebenwirkungen hat, mit denen bisher keiner rechnet.
Zu b) Gentherapie
Im Prinzip gibt es auch hier wieder zwei verschiedene Möglichkeiten. Man injiziert Viren, die die Bildung von Arylsulfatase A in den Oligodendrocyten möglich machen, direkt ins Gehirn. Bei Mäusen hat diese Versuchsreihe zu einem überraschend positiven Ergebnis geführt.
Diese Art der Therapie ist zur Zeit jedoch als völlig experimentell anzusehen. Man weiß so wenig über das Verhalten und die Gefahren dieser Viren, dass eine praktische Anwendung in naher Zukunft völlig auszuschließen ist. Ein weiteres Problem ist, dass man nicht genau weiß, wie lange sich diese Viren im Gehirn halten. Stellen sie schon nach wenigen Monaten ihre Funktion wieder ein müsste man von neuen ins Gehirn injizieren. Es ist jedoch kaum vorstellbar, dieses Verfahren in relativ kurzer Zeit mehrfach am selben Patienten durchzuführen.
Die zweite Möglichkeit ist, dem Patienten Blutzellen zu entnehmen, diese im Labor mit Viren zu behandeln und dann dem Patienten wieder zu transplantieren.
In den letzten beiden Jahren sind mehrere Patienten, deren Immunsystem auf andere Art erkrankt war, durch eine vergleichbare Gentherapie behandelt worden. Zunächst sah alles sehr gut aus heute sind jedoch schon zwei dieser Patienten an Leukämie erkrankt und es konnte eindeutig nachgewiesen werden, dass diese Leukämien tatsächlich von den Viren ausgelöst wurden.
Zur Zeit finden weitere Versuche statt, um diese Therapie zu optimieren.
Zu 2: Hemmung der Bildung von Sulfatid
Man hofft, in den nächsten drei Jahren im Labor die Grundlage für einen solchen Hemmstoff zu finden. Danach ginge dieser Hemmstoff in die Versuchsphase.
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